Alerjik rinit toplumda yaygın görülmekle birlikte sağlık çalışanları arasında dahi farkındalığın düşük olduğu, bireyin sosyal ve iş yaşamını olumsuz etkileyebilen kronik inflamatuvar bir hastalıktır. Toplumda görülme sıklığı yetişkinlerde %14.1 ile 30.9, çocuklarda ise %4.5 ile 19.3 arasında değişmektedir.

 

 

Alerjik rinit tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu (IgE aracılı) sonucu gelişir. İmmün sistem daha önceden tanıdığı ya da karşılaştığı bir alerjene tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu geliştirebilir. Alerjiye yatkın bir bireyde (atopik birey) alerji rinit gelişebilmesi için hastalıktan sorumlu alerjene önceden duyarlanması gerekir (duyarlanma fazı). Duyarlanma fazında hastalıktan sorumlu alerjen antijen sunan hücre tarafından yakalanır ve naif T lenfositlere sunulur. Mikro çevrede TSLP (timik stromal lenfoid poetin), IL-25, IL-33, IL-31, IL-4 varlığında naif T lenfositler,  yardımcı T lenfosit 2 (Th2)’ye dönüşür. Th2 IL-4, IL5 ve IL-13 sentez eder. Ortamda IL-4 ve 13 varlığında Th2, naif B lenfositler ile etkileşerek alerjen spesifik IgE sentezini başlatır. Sentezlenen alerjen spesifik IgE’ler deri, mukozalarda yer alan mast hücrelerinin yüzeyindeki yüksek afiniteli Fc epsilon reseptör I’e bağlanır. Böylelikle duyarlanma fazı gelişmiş olur. Bireyin daha sonraki karşılaşmalarında solunum yolu ile alınan alerjenler (polen, ev tozu akarı, küf, hayvan epiteli gibi) nazal mukozada yer alan mast hücre yüzeyindeki Fc epsilon reseptör I’e bağlı şekilde bulunan IgE’leri çapraz bağlayarak mast hücrelerinin degranülasyonuna yol açar. Mast hücrelerinden ortama salınan histamin, prostaglandin, lökotrien gibi mediyatörler alerjik rinit belirtilerini başlatır. IL-5 eozinofil kemotaksisine yol açarak nazal mukozada eozinofilik inflamasyona neden olur.2 İnflamasyon neticesinde burun tıkanıklığı ve nazal konka hipertrofisi gelişir. 

 

 

Alerjik rinit hapşırık, burun kaşıntısı, burun akıntısı, burun tıkanıklığı ile karakterize kronik sistemik inflamatuvar bir hastalıktır. Bu yakınmalara gözlerde sulanma, kaşıntı ve kızarıklık, kulak ve damakta kaşıntı sıklıkla eşlik edebilir.3-5 Alerjik rinit genellikle ileryicidir. Hastalığın başlangıcında belirtiler hafif ve kısa sürelidir fakat zaman içerisinde belirtilerin süresi ve şiddeti artar. Alerjik rinitli hastaların yüzde 60'a kadarında eş zamanlı alerjik konjonktivit gözlenir.6 Alerjik konjonktivitte her iki gözde sulanma, kaşıntı, kızarıklık ve ödem gelişir.  Hastaların önemli bir kısmında mukoza ödemi nedeni ile osteomeatal kompleksinin tıkanmasına bağlı sık akut (%30) ve kronik sinüzit (%60) gelişir.7 Alerjik rinit ve astım arasında önemli bir ilişki vardır.  Alerjik rinitli hastalar alerjik astım ve efüzyonlu otitis media gelişimi açısından risk altındadırlar. Alerjik riniti olan hastaların %21.3’ünde alerjik astım, %20.3’ünde efüzyonlu otitis media gözlenir8. Ayrıca ciddi alerjik rinite bağlı burun tıkanıklığı da uykuda düzensiz solunum ve koku duyusunda azalmaya neden olabilir.9,10 Hastaların %2.2’sinde sinonazal polip ve alerjik rinit birlikte olabilir.

 

Alerjik rinit hastalık süresine göre intermittan ve persistan alerjik rinit, şiddetine göre hafif ve orta-ağır alerjik rinit olarak sınıflandırılır. Hastalık belirtileri haftada 4’den az veya süresi 4 haftadan kısa ise intermittan alerjik rinit, belirtiler haftada 4’ten fazla veya süre 4 haftadan uzun ise persistan alerjik rinit olarak isimlendirilir.  Hastalık belirtileri uyku kalitesini, okul, iş ve/veya sosyal yaşamını etkiliyorsa orta-ağır alerjik rinit, etkilemiyorsa hafif alerjik rinit olarak tanımlanır.11 İntermittan ya da persistan alerjik rinitin şiddeti hafif ya da orta-ağır olabilir. Alerjik rinit yılın belirli mevsimlerinde ortaya çıkıyorsa sezonal (mevsimsel), yıl boyu sürüyorsa preniyal alerjik rinit olarak ta tanımlanır.

 

Mevsimsel alerji rinit genellikle ağaçlar, otlar ve yabani otlardan gelen polenlerden kaynaklanırken, pereniyal alerjik rinit ev tozu akarı, küf sporu, evcil hayvan epitelleri ve hamam böceği gibi iç ortam alerjenlerinden kaynaklar. Tropik ve subtropik iklimlerde uzun polen sezonu nedeni ile polenler de pereniyal alerjik rinite neden olabilir.

 

 

Alerjik rinit belirtileri çok tipik olduğu için iyi bir anamnez ile tanı kolaylıkla çoğu zaman konabilir. Tanı çok kolay olmasına karşın, sağlık çalışanları arasında dahi farkındalığın çok düşük olması nedeniyle tanıda gecikmeler yaşanır.  Persistan orta-ağır riniti olan hastalar da yorgunluk, halsizlik, yaygın ağrı sık olarak görüldüğü için14,15 hastalar sık sık nezle ya da grip olduğunu ifade eder. Bu nedenle bu hastalara çoğu zaman antibiyotik ve/veya nezle grip ilaçları verilir. İlaç tedavisi başlamak için öykü çoğu zaman yeterli olsa da tanının kesinleşmesi, hasta eğitimi ve uygun vakalara immünoterapi (aşılama) başlanması için alerjenin tespiti çok önemlidir. Sorumlu alerjenin belirlenmesinde deri testi (prick test) ve alerjen spesifik IgE ölçümünden yararlanılır.   

 

Deri testi hızlı ve güvenilir bir tanı yöntemidir. Alerjenler bir damlalık vasıtası ile hastanın ön kol iç yüzüne damlatılır, ardından bir lanset ya da iğne ucu yardımı ile epidermiste küçük bir delme işlemi uygulanarak alerjenlerin deri altına geçmesi sağlanır. İşlemden 15 ya da 20 dakika sonra kızarıklık (eritem) zemininde oluşan kabarıklık (endurasyon) değerlendirilir. Eritem zemininde oluşan endurasyon 3 mm üzerinde ise deri testi pozitif olarak değerlendirilir. Deri testi yapılmadan önce belirli bir süre (ortalama 1 hafta) antihistaminiklerin, uzun süredir kullanılmış ise orta ve yüksek doz sistemik steroitlerin, sistemik dekonjestanların ve trisiklik antidepresanların kesilmesi gerekmektedir. Ayrıca dermografizmi olan hastaların deri testini değerlendirmek oldukça güç olabilir. Testlerin doğru okunması için bu alanda tecrübeli hekimler ya da alerji uzmanları tarafından yapılmalıdır. Alerjen spesifik IgE ölçümü daha pahalı, zaman alıcı ve laboratuvar imkanı gerektiren bir tanı yöntemidir. Bu yöntemde hastanın serumunda sorumlu alerjene özgü IgE yanıtı araştırılır. Pratikte deri testinin yapılamadığı durumlarda ve araştırma projelerinde kullanılır. 

 

Tipik alerjik riniti olan hastaların bir kısmında deri testi ve alerjen spesifik IgE ölçümü negatif saptanabileceği gibi, klinik ile ilişkisiz bir alerjene de pozitiflik saptanabilir. Bu tür durumlarda nazal provokasyon testlerine başvurulur. Nazal provokasyon testinde kuşkulanılan alerjen bir aplikatör yardımı ile burun içerisine verilir. Uygulamadan sonraki 15 dakika içinde alerjik rinit belirtileri skorlanır ve bir rinomanometri yardımıyla nazal hava akımları ölçülür. Alerjik rinit semptom skoru 5 puan ve üzerinde ise veya alerjik rinit semptom skoru 4 puana ulaşır ve nazal hava akımında azalma %40’dan daha fazla olursa nazal provokasyon testi pozitif kabul edilir.16 Aynı zamanda test sırasında elde edilen nazal sıvıda alerjen spesifik IgE analizi yapılabilir. Kesin tanının gerekli olduğu durumlarda ya da bilimsel araştırma projelerinde nazal provokasyon yöntemi uygulanır. Nazal provokasyon testinin başarılı bir şekilde uygulanması ve nazal sıvıda alerjen spesifik IgE ölçülmesi lokal alerjik rinit kavramını ortaya çıkarmıştır.17 Deri testi ve alerjen spesifik IgE ölçümü negatif fakat nazal provokasyon testi pozitif hastaların % 20 ile % 40'ında burun salgılarında alerjen spesifik IgE pozitif saptanmıştır.

 

Alerjik rinitin nedeni alerji testi ile ortaya konulduktan sonra hasta alerjen hakkında bilgilendirilir ve korunma yöntemleri anlatılır. Alerjik rinitin tek nedeni hayvan epiteli ise hayvan ile temas kesildikten sonra tüm belirtiler ilaç tedavisine gerek kalmadan düzelir. Alerjik riniti nedeni polen,  ev tozu akarı,  küf ise bu alerjenlerden kaçınmak %100 mümkün olmayacağı için korunma yöntemleri ile beraber ilaç tedavisi başlanır. 

 

 

İlaç tedavisinde öncelikle nazal steroitler, oral antihistaminikler, lökotrien reseptör antagonistleri, seçilmiş olgularda ipratropium nazal sprey ve nazal antihistaminikler tercih edilir. Birinci kuşak oral antihistaminiklerin sedasyon, motor koordinasyonu bozukluğu ve aritmi yapıcı yan etkileri nedeniyle ikinci kuşak oral anihistaminikler ( setirizin, levosetirizin, fexofenadine, loratadin, desloratadin) tercih edilir. 

 

Oral antihistaminikler özellikle kaşıntı, hapşırma ve burun akıntısına etkilidirler fakat burun tıkanıklığına etkileri zayıftır. Oral antihistaminikler alerjik rinite bağlı göz belirtilerine de azaltırlar.  Etkileri genellikle 1 saat içinde başlar, zirve kan düzeyine 2-3 saatte ulaşırlar.19,20 En sık görülen yan etki uyku, sersemlik hissidir.21 Bu nedenle antihistaminikler akşam alınmalı ve iş makinesi, toplu ulaşım araçları kullanan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır. Nazal antihistaminiklerin (azelastin ve olopatadin) etkileri oral antihistaminiklere benzerdir fakat göz belirtileri üzerine etkisi yoktur. Azelastinin rahatsız edici acı tadı onun kullanımını sınırlandırmaktadır.22 

 

Nazal steroitler (flutikazon, mometazon, budesonid, beklometazon) antiinflamatuvar etkileri nedeni ile alerjik rinit tedavisinin temelini oluşturur. Alerjik rinitin tüm belirtilerini ve göz belirtilerini kontrol altına alır.  Oral antihistaminikleri yetersiz kaldığı burun tıkanıklığında oldukça etkilidir. Nazal steroitlerin oral antihistaminiklerden çok daha etkili olduğu bilinmektedir.23,24 Etkileri 1 kaç saat içinde başlar. En yüksek etkinliğe ortalama 3 günde ulaşır. Bazen etkinin başlaması 1-2 haftayı bulabilir.25 En sık görülen yan etkisi burun kanaması ve lokal iritasyondur.26 Oral steroitler yada uzun etkili depo steroitler osteoproz, diyabet, hipertansiyon, glokom, aseptik femur başı nekrozu gibi yan etkiler nedeniyle uzun süreli ya da tekrarlayan aralıklar ile verilemez.27 

 

Lökotrien reseptör antagonistlerinin (montelukast) etki spektrumu antihistaminiklere benzer fakat nazal steroitlerden daha düşüktür.28,29 Montelukast ile ilişkili olarak rüya anormallikleri, uykusuzluk, anksiyete, depresyon, intihar düşüncesi gibi nöropsikiyatrik değişiklikler bildirilmiştir. 

 

İpratropium bromür % 0,03 nazal sprey burun akıntısını azaltmada yararlı olabilir. Hapşırma, burun kaşıntısı ve burun tıkanıklığı üzerine etkileri nazal steroitlerden daha zayıftır. Bu nedenle alerjik rinitte ilk seçenek ilaç olarak ipratropium bromür önerilmemektedir. Nazal steroit ile burun akıntısı kontrol edilemeyen vazomotor rinitli ya da nonalerjik rinitli olgularda burun akıntısı üzerine yararı olabilir.30 Günde 2 ile 3 kez her bir burun deliğine 2 kez uygulanır.

 

Nazal dekonjestan spreyler (fenilefrin, oksimetazolin, ksilometazolin ve nafazolin) burun tıkanıklığını gidermede oldukça etkili olmasına karşın alerjik rinit tedavisinde tek başına uzun süre kullanılamaz.  Çünkü bu ilaçlar rinitis medikamentoza'ya neden olabilir. Rinitis medikamentoza ilaç kullanımını takiben 3 ile 7 gün içinde ortaya çıkabilir. Rinitis medikamentoza’da alfa-adrenerjik reseptörler down regüle olduğu için ribaunt burun tıkanıklığı gelişir. 

 

Özetle alerjik rinitin kronik eozinofilik inflamatuvar bir hastalık olduğu için nazal steroitler tedavide önceliklidir. Nazal steroitler ve antihistaminikler birlikte kullanıldığında yüksek etkinlik ortaya çıkar. Bu iki ilacın kısmen etkili olduğu durumlarda tedaviye montelukast’ın eklenmesi ilave yarar sağlar. Montelukast ve antihistaminiklerin etki spektrumları benzer olduğu için duruma göre birbirlerinin yerine tercih edilebilir. Nazal antihistaminikler göz belirtileri üzerine etkisiz olması ve azelastinin acı tadı nedeniyle alerjik rinit tedavisinde öncelikli değildir.

 

 

Günümüzde alerjik rinitte ilaç tedavileri çok etkin olsa da, ilaçlar hastalığın seyrini değiştiremez. Alerjik rinit kronik eozinofilik inflamatuvar bir hastalıktır. Hastalık uzun yıllar sürer ve belirtiler genellikle artarak devam eder.  Alerjik riniti olan hastaların önemli bir kısmında alerjik astım gelişebilir. Bu  nedenlerle alerjik rinitin seyrini değiştirebilen immünomodulatör tedavilere ihtiyaç vardır. Alerjen spesifik immünoterapi (aşılama) solunum yolu alerjileri (alerjik rinit, alerjik astım) ve venom alerjisi tedavisinde uzun yıllardır kullanılmaktadır. Alerjen spesifik immünoterapi alerjik rinitte alerjen spesifik immün yanıtları modifiye ederek klinik iyileşme sağlayan tek tedavi yöntemidir.31 Uzun yıllardır süre gelen laboratuvar çalışmaları da immünoterapinin iyileştirici etkisinin immünolojik mekanizmalarını ortaya koymuştur.32 İmmünoterapi en erken etkilerini mast hücresi ve bazofiller üzerinde gösterir. İmmünoterapi başlanmasından sonra saatler içerisinde mast hücre ve bazofil degranulasyonu azalır. Günler içerisinde alerjen spesifik regülatuvar T lenfosit (Treg) ve B lenfosit (Breg)’ler gelişir. Haftalar içerisinde alerjen spesifik IgE’de başlangıçta artış ve takiben azalma gözlenirken, alerjen spesifik blokaj yapan antikor IgG4 artar. Geç dönemde (aylar içerisinde) doku düzeyinde mast hücre ve eozinofil düzeyi azalır. Treg’ler salgıladıkları IL-10, TGF-β ile alerjik inflamasyondan sorumlu Th2 ve diğer efektör hücreleri (mast hücresi, bazofil ve eozinofil) baskılar, B lenfositlerinden alerjen spesifik IgE yapımını azaltırken, IgG4 blokaj yapan antikor yapımını arttırır. IgG4 bloke edici antikorlar alerjiden sorumlu antijeni bağlayarak alerjenin mast hücre yüzeyinde bağlı halde bulunan IgE’ye bağlanmasını engeller ve alerjik inflamasyonu baskılar. Breg’ler de Treg’ler gibi IL-10, TGF-β salgılayarak Th2’yi baskılar ve Treg’lerin çoğalmasını kolaylaştırır.2 

 

Alerjen spesifik immünoterapinin başlanması için önce alerjik rinite neden olan alerjenin tespiti gereklidir. Hastanın hangi alerjene alerjisi var ise onun ile immünoterapi başlanır. Birden fazla alerjisi olan bireylerde eş zamanlı 2 farklı alerjen ile immünoterapi başlanabilir. Alerjen spesifik immünoterapide alerjik rinitten sorumlu alerjenler çok düşük dozlardan başlanarak periyodik aralıklarla artan dozlarda daha önceden belirlenmiş hedef alerjen konsantrasyona ulaşana kadar dilaltı ya da cilt altı yoldan uygulanır. Cilt altı immünoterapide doz arttırımı sıklığı aşı şemasına göre değişmekle birlikte en seyrek 1 hafta aralıklarla kolun deltoit bölgesine uygulanır. Hedef alerjen düzeyine ulaşıldıktan sonra immünoterapi 28 günde bir aralıklarla sürdürülür. Dilaltı immünoterapi ürünleri damla ya da tablet şeklindedir. Dilaltı aşılar genellikle haftanın her günü uygulanır. İmmünoterapi süresi en az 3 yıl, ideal süre ise 5 yıldır.33 İmmünoterapi süresi uzadıkça tedavi etkinliği artar ve tedavi bittikten sonra aşıların koruyuculuğu daha uzun süre devam eder.34,35 İmmünoterapi sayesinde hastalar alerjenler ile doğal ortamda karşılaştıklarında hastalık belirtileri eskiye kıyasla azalır ya da kaybolur. Bu durum hastadan hastaya değişkenlik gösterir. Alerjen spesifik immünoterapi hastalığı kalıcı bir şekilde iyileştirirken, yeni alerji gelişime ihtimalini ve astım gelişme riskini azaltır. İmmünoterapi 5 yaş üzerine uygulanabilir. Üst yaş limiti yoktur. Kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı, kanser gibi ciddi sistemik hastalığı olmayan ve genel durumu iyi olan her yaş grubundaki hastalara uygulanabilir. Alerjik rinite eşlik eden astım var ve tıbbi tedaviye rağmen kontrol altına alınamıyorsa (FVE1<%70) immünoterapi yapılamaz. İmmünoterapi hamilelik döneminde başlanamaz fakat doz artırımını tamamlayan hastalar hamilelik döneminde tedaviye devam edilir. İmmünoterapi 1 ya da 1 den fazla alerjisi olan hastalarda uygulanabilir. İmmünoterapi dilaltı ve cilt altı olarak 2 farklı yoldan uygulanabilir. Cilt altı immünoterapi, dilaltı immünoterapiye göre daha eski ve etki mekanizmaları daha iyi aydınlanmış bir tedavi yöntemidir. Her iki veriliş yolu da etkili olsa da cilt altı immünoterapi dilaltına kıyasla daha etkin görünmektedir. Fakat dilaltı aşılarda sistemik reaksiyon riski daha düşüktür.33 Dilaltı aşılar damla ya da tablet şeklinde olduğu için çocuk hastalar tarafından daha kolay tolere edilebilir.  İmmünoterapi polenler, küfler (Alternaria), ev tozu akarları ve hayvan epitelleri (kedi, köpek) ile yapılabilir. İmmünoterapinin tek yan etkisi alerjik reaksiyondur. Alerjik reaksiyonlar lokal ya da sistemik olabilir. Lokal alerjik reaksiyonlar daha sık gözlenir. Lokal alerjik reaksiyonda enjeksiyon yerinde kaşıntı, şişlik ve kızarıklık gelişebilir. Sistemik reaksiyon olarak immünoterapi sonrası alerjik rinit belirtilerinde artış, ürtiker, nefes darlığı gelişebilir. Nadiren anafilaksi gözlenebilir. Sistemik alerjik reaksiyonlar enjeksiyondan sonraki ilk saatler içinde gelişirken, anafilaksi daha erken gelişir. Dilaltı aşılarda sistemik alerjik reaksiyon riski daha düşüktür. Bu nedenle cilt altı aşıların sağlık kuruluşlarında uygulanması zaruridir.33 Dilaltı immünoterapinin ilk dozları sağlık kuruluşunda yapılır ve sonraki dozlar evde uygulanabilir. Alerjik reaksiyon gelişmesi durumunda alerjen dozu azaltılarak daha düşük doz artışları ile tedavi sürdürülür. İmmünoterapi sonrası ciddi anafilaksi gelişirse tedavi sonlandırılır. 

 

Sonuç olarak alerjik rinit alerjik astıma ilerleyebilen kronik sistemik inflamatuvar bir hastalıktır.  Hastalara korunma yöntemlerinin anlatılması için alerjik riniti olan tüm bireylere pratik ve duyarlı bir tanı yöntemi olan deri testi mutlaka yapılmalıdır. Deri testi alerji uzmanı ya da bu konuda eğitim almış uzman doktor gözetiminde yapılmalıdır. Çünkü deri testi immünoterapi içeriğini belirleyen en önemli tanı aracıdır. Alerjik astım riski taşıyan bu hastalar tanı aldıktan sonra hastalık izlemi, hasta eğitimi ve immünoterapi tedavi seçeneği açısından değerlendirilmek üzere alerji kliniklerine yönlendirilmelidir. 

 

1. Gupta R, Sheikh A, Strachan DP, Anderson HR. Burden of allergic disease in the UK: secondary analyses of national databases. Clin Exp Allergy 2004;34:520-6.

2. Palomares O, Akdis M, Martín-Fontecha M, Akdis CA. Mechanisms of immune regulation in allergic diseases: the role of regulatory T and B cells. Immunol Rev. 2017;278(1):219-236.

3. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI,  Blessing-Moore J, Cox L, Khanet DA, et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008;122:S1. 

4. Ng ML, Warlow RS, Chrishanthan N, Ellis C, Walls R. Preliminary criteria for the definition of allergic rhinitis: a systematic evaluation of clinical parameters in a disease cohort (I). Clin Exp Allergy 2000; 30:1314.

 5. Ng ML, Warlow RS, Chrishanthan N, Ellis C, Walls. Preliminary criteria for the definition of allergic rhinitis: a systematic evaluation of clinical parameters in a disease cohort (II). Clin Exp Allergy 2000; 30:1417.

6. L Bielory. Allergic and immunologic disorders of the eye. Part I: immunology of the eye. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(5):805-16. 

7. Osur SL. Viral respiratory infections in association with asthma and sinusitis: a review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89(6):553-60.

8. Schoenwetter WF, Dupclay L Jr, Appajosyula S, Botteman MF, Pashos CL. Economic impact and quality-of-life burden of allergic rhinitis. Curr Med Res Opin 2004;20:305-17.

9. Rappai M, Collop N, Kemp S, de Shazo R. The nose and sleep-disordered breathing: what we know and what we do not know. Chest. 2003;124(6):2309-23. 

10. Alkhalil M, Lockey R. Pediatric obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) for the allergist: update on the assessment and management. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(2):104-9. 

11. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, Aria Workshop Group, World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5):147.

12. Scadding GK. Recent advances in the treatment of rhinitis and rhinosinusitis. Intern Congr Series. 2003; 1254:347.

13. Siracusa A, Desrosiers M, Marabini A. Epidemiology of occupational rhinitis: prevalence, etiology and determinants. Clin Exp Allergy. 2000;30(11):1519.

14. Blaiss MS. Pediatric allergic rhinitis: physical and mental complications. Allergy Asthma Proc. 2008;29(1):1.

15. Meltzer EO, Nathan R, Derebery J, Stang PE, Campbell UB, Yeh WS, et al. Sleep, quality of life, and productivity impact of nasal symptoms in the United States: findings from the Burden of Rhinitis in America survey. Allergy Asthma Proc. 2009;30(3):244.

16. Unsel M, Mete N, Ardeniz O, Göksel S, Ersoy R, Sin A, et al. The importance of nasal provocation test in the diagnosis of natural rubber latex allergy. Allergy. 2009;64(6):862-7. 

17. Ersoy R, Ünsel M, Ardeniz FÖ, Gulbahar O, Mete EN, Sin AZ, et al. The role of nasal provocation test in the differential diagnosis of allergic and non-allergic rhinitis. Asthma Allergy Immunol 2012; 10: 143-148.   

18. Campo P, Eguiluz-Gracia I, Bogas G, Salas M, Plaza Serón C, Pérez N, et al. Local allergic rhinitis: Implications for management. Clin Exp Allergy. 2019;49(1):6-16. 

19. Berkowitz RB, McCafferty F, Lutz C, Bazelmans D, Godfrey P, Meeves S, et al. Onset of action of fexofenadine hydrochloride 60 mg/pseudoephedrine hydrochloride 120 mg in subjects aged 12 years with moderate to severe seasonal allergic rhinitis: a pooled analysis of two single-dose, randomized, double-blind, placebo-controlled allergen exposure unit studies. Clin Ther. 2006;28(10):1658.

20. Berkowitz RB, McCafferty F, Lutz C, Bazelmans D, Godfrey P, Meeves S, et al. Fexofenadine HCl 60 mg/ pseudoephedrine HCl 120 mg has a 60-minute onset of action in the treatment of seasonal allergic rhinitis symptoms, as assessed in an allergen exposure unit. Allergy Asthma Proc. 2004;25(5):335.

21. Vacchiano C, Moore J, Rice GM, Crawley G. Fexofenadine effects on cognitive performance in aviators at ground level and simulated altitude. Aviat Space Environ Med. 2008;79(8):754.

22. Shah SR, Nayak A, Ratner P, Roland P, Michael Wall G. Effects of olopatadine hydrochloride nasal spray 0.6% in the treatment of seasonal allergic rhinitis: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, active- and placebo-controlled study in adolescents and adults. Clin Ther. 2009;31(1):99.

23. Dykewicz MS, Wallace DV, Amrol DJ, Baroody FM, Bernstein JA, Craig TJ, et al. Rhinitis 2020: A practice parameter update. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(4):721.

24. Kaszuba SM, Baroody FM, deTineo M, Haney L, Blair C, Naclerio RM. Superiority of an intranasal corticosteroid compared with an oral antihistamine in the as-needed treatment of seasonal allergic rhinitis. Arch Intern Med. 2001;161(21):2581.  

25. Patel D, Garadi R, Brubaker M, Conroy JP, Kaji Y, Crenshaw K, et al. Onset and duration of action of nasal sprays in seasonal allergic rhinitis patients: olopatadine hydrochloride versus mometasone furoate monohydrate. Allergy Asthma Proc. 2007;28(5):592.

26. Blaiss MS. Safety considerations of intranasal corticosteroids for the treatment of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2007;28(2):145.

27. Aasbjerg K, Torp-Pedersen C, Vaag A, Backer V. Treating allergic rhinitis with depot-steroid injections increase risk of osteoporosis and diabetes. Respir Med. 2013;107(12):1852.

28. Pullerits T, Praks L, Ristioja V, Lötvall J. Comparison of a nasal glucocorticoid, antileukotriene, and a combination of antileukotriene and antihistamine in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(6):949.

29. Ratner PH, Howland WC, Arastu R, Philpot EE, Klein KC, Baidoo CA, et al. Fluticasone propionate aqueous nasal spray provided significantly greater improvement in daytime and nighttime nasal symptoms of seasonal allergic rhinitis compared with montelukast. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90(5):536.

30. Milgrom H, Biondi R, Georgitis JW, Meltzer EO, Munk ZM, Drda K, et al. Comparison of ipratropium bromide 0.03% with beclomethasone dipropionate in the treatment of perennial rhinitis in children. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999;83(2):105.

31. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, Baena-Cagnani CE, Blaiss M, Bonini S, et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J.  2014;7(1):6.

32. van de Veen W, Wirz OF, Globinska A, Akdis M. Novel mechanisms in immune tolerance to allergens during natural allergen exposure and allergen-specific immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2017;48:74-81. 

33. Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ, Passalacqua G, Canonica GW, Merk H, et al. GA² LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma Allergy. 2010;65(12):1525-30. 

34. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007;62(8):943-8. 

35. Durham SR, Emminger W, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S et al. Long-term clinical efficacy in grass polleninduced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol 2010;125:131–138.